Αριστείδης Κέφας1,2, Ιωάννα Ζωγράφου1,2
1.Β’Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝθ «Ιπποκρατειο»
2.Διαβητολογικό Κέντρο Β’Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο»
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας παγκόσμια. Το 60% των ευρωπαίων πολιτών είναι είτε υπέρβαροι είτε παχύσαρκοι. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών αυτών στη κλινική πράξη γίνεται με βάση το Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ). Η κατάσταση της χρόνιας φλεγμονής στους παχύσαρκους ασθενείς προάγει την αθηροσκληρωτική νόσο και κατατάσσει τη παχυσαρκία στους παράγοντες κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Οι δυνατότητες των αγωνιστών GLP-1 χρησιμοποιούνται στο πεδίο του σακχαρώδη διαβήτη και σταδιακά αναγνωρίζονται στο τομέα της παχυσαρκίας. Φαρμακευτικοί παράγοντες όπως η λιραγλουτίδη, η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη αλλάζουν τη φαρμακευτική διαχείριση της παχυσαρκίας.
Λέξεις-Κλειδιά: Παχυσαρκία, Αθηροσκληρωτική Νόσος, Καρδιαγγειακός Παράγοντας Κινδύνου, Αγωνιστές GLP-1
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας παγκόσμια και καθοριστικός παράγοντας θνητότητας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (Π.Ο.Υ) τον Μάϊο του 2022 εξέδωσε ανακοίνωση που αφορούσε την πανδημία της παχυσαρκίας, υπογραμμίζοντας τις επιπλοκές της, ειδικά όταν αλληλεπιδρά με τη πανδημία Sars-Cov 19. Δύο νόσοι που δημιουργούν καθεστώς συνδημίας με αποτέλεσμα την αύξηση της θνητότητας και θνησιμότητας. Το 60% των ευρωπαίων πολιτών είναι είτε υπέρβαροι είτε παχύσαρκοι(Boutari & Mantzoros, 2022).
Διάφορες μετρήσεις εκτός του σωματικού βάρους, χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της παχυσαρκίας όπως ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), η περίμετρος μέσης και o λόγος περίμετρος μέσης- περίμετρος ισχίων. Ο ΔΜΣ είναι ο πιο εύχρηστος πρώτος δείκτης για τη κατηγοριοποίηση των ασθενών. Τιμές ΔΜΣ 18.5 έως <25kg/m2 θεωρούνται φυσιολογικές ενώ σε τιμές >25 έως <30kg/m2 οι ασθενείς θεωρούνται υπέρβαροι. Η παχυσαρκία ορίζεται με τιμές ΔΜΣ >30kg/m2.
ΤΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
Σύμφωνα με το Π.Ο.Υ υπάρχουν 2 δισεκατομμύρια υπέρβαροι και 650 εκατομμύρια παχύσαρκοι ενήλικοι και αν οι ρυθμοί συνεχιστούν αμείωτοι οι αριθμοί θα φτάσουν στα 2,7 δισεκατομμύρια και 1 δισεκατομμύριο αντίστοιχα. O επιπολασμός της παχυσαρκίας αυξήθηκε ραγδαία μεταξύ 1980 και 2019, από 3,2% στο 12,2% στο ανδρικό φύλο και από το 6% στο 15,7% στο γυναικείο(Boutari & Mantzoros, 2022). O επιπολασμός της παχυσαρκίας στη δική μας ήπειρο φαίνεται ότι ανέρχεται στο 13% του πληθυσμού(Stival et al., 2022), με στοιχεία από άλλες μελέτες να παρουσιάζουν μεγαλύτερους αριθμούς. Στη χώρα μας σύμφωνα με πρόσφατα στοιχεία της μελέτης ΕΜΕΝΟ, το 33,6% των γυναικών και το 30,5% των ανδρών είναι παχύσαρκοι.
Σημαντική αύξηση σε σύγκριση με τα στοιχεία από το έτος 2006 όπου τα ποσοστά ήτανε στο 18,2% και 26% αντίστοιχα(on behalf of the EMENO study group et al., 2020).
ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ
Η αθηροσκληρωτική νόσος και η παχυσαρκία θεωρείται πλέον ότι προάγουν μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής με ενεργοποίηση της φυσικής και ειδικής ανοσίας. Ο λιπώδης ιστός έχει αναγνωριστεί ότι λειτουργεί ως ενεργό ενδοκρινικό όργανο, με τη δυνατότητα παραγωγής και απελευθέρωσης ενεργών μεταβολικών ουσιών(Lavie et al., 2009). Το σύνολο των ουσιών αυτών ονομάζονται αδιποκίνες, με κάποιες από αυτές να έχουν αντιφλεγμονώδεις δράσεις ενώ άλλες να προωθούν τη φλεγμονή. Η παχυσαρκία και η έκθεση σε μεγάλες ποσότητες διατροφικού λίπους, δημιουργεί μία κατάσταση απορρύθμισης και παραγωγής προ-φλεγμονωδών αδιποκινών όπως είναι η λεπτίνη, ο παράγοντας νέκρωσης όγκων -α (TNF-a), η ιντρελευκίνη 6 και 18, η ρεσιστίνη, η λιποκαλίνη-2 και της ANGPTL-2 που διαθέτουν αθηρογόνο δράση(Koliaki et al., 2019). Η παραπάνω ανισορροπία των αδιποκινών οδηγεί στη δημιουργία χαμηλού βαθμού χρόνιας φλεγμονής που συμβάλει στην ανάπτυξη μεταβολικών και καρδιαγγειακών νόσων. Οι αδιποκίνες θεωρούνται ότι είναι στο σταυροδρόμι ανάμεσα στη παχυσαρκία και τη καρδιαγγειακή νόσο(Nakamura et al., 2014).
ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
Σε μελέτη με περισσότερους από 100.000 ασθενείς που παρουσίασαν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος, η παχυσαρκία αποδείχθηκε ότι ήτανε ο ισχυρότερος παράγοντας στους νέους ασθενείς, με το κάπνισμα να έρχεται δεύτερο στη κατάταξη. Όσο υψηλότερος είναι o ΔΜΣ, τόσο μικρότερη η ηλικία εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος. Αυτή η αντίστροφη συσχέτιση αποδείχθηκε και για τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα με ανάσπαση του ST διαστήματος(Mandviwala et al., 2016).
Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι ακόμη μία κλινική συννοσηρότητα της παχυσαρκίας, καθώς μέσα από στοιχεία έχει αποδειχθεί ότι η αύξηση κατά 1 βαθμό του ΔΜΔ οδηγεί σε αύξηση του ρίσκου για εμφάνιση αυτής, κατά 5% και 7% σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα(Lavie et al., 2009).
Επιπρόσθετα, η αύξηση του ΔΜΣ κατά 1 βαθμό συσχετίστηκε με 4% αύξηση του ρίσκου για εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες, ενώ οι παχύσαρκοι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο κατά 50% για εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής σε σύγκριση με τους νορμοβαρείς ασθενείς(Mandviwala et al., 2016).
Τέλος, αιτιολογική σχέση υπάρχει και με τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Παρατηρείται μία αύξηση του κινδύνου για αιμορραγικό και ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 6% και 4% αντίστοιχα, σε άνοδο του ΔΜΣ κατά μία ποσοστιαία μονάδα. Ο κίνδυνος αυτός οφείλεται στο μεγαλύτερο επιπολασμό αρτηριακής υπέρτασης και κολπικής μαρμαρυγής σε αυτούς τους ασθενείς(Lavie et al., 2009).
ΕΠΟΧΗ GLP-1 ΣΤΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Το γλουκογονόμορφο πεπτίδιο GLP-1 είναι μία ινκρετινική ορμόνη που εκκρίνεται από τα κύττρα του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη λήψη της τροφής και διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος ενώ επιπρόσθετα αναστέλλει την έκκριση του γλυκαγόνου από τα α-κύτταρα του παγκρέατος(Rajeev & Wilding, 2016).
Σημαντικότερες δράσεις της ορμόνης GLP-1 φαίνεται ότι είναι η ανασταλτική της δράση στην όρεξη και συνεπώς στην πρόσληψη φαγητού, στη κινητικότητα του στομάχου και στην έκκριση παραγόντων από το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα(Holst et al., 2022). Οι θεραπευτικές δυνατότητες των παραγόντων GLP-1, τους καθιστούν αποτελεσματικούς στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στη παχυσαρκία.
ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗ
Στη μελέτη SCALE IBT έλαβαν μέρος ασθενείς με BMI>30kg/m2, χωρίς ατομικό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και 2 και τυχαιοποιήθηκαν σε λιραγλουτίδη 3mg/ημερησίως, έναν GLP-1 αγωνιστή, με συστηματική συμπεριφορική θεραπεία ή σε εικονικό φάρμακο και συστηματική συμπεριφορική θεραπεία. Η πρώτη ομάδα παρουσίασε μέση απώλεια σωματικού βάρους 7,5% σε σύγκριση με το 4% της δεύτερης. Στατιστικά σημαντική διαφορά παρουσιάστηκε στη μείωση της περιμέτρου της μέσης, της ΗΒΑ1c και στη γλυκόζη νηστείας(Wadden et al., 2020). Σε έτερη μελέτη του προγράμματος SCALE οι ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη παρουσίασαν στατιστικά σημαντική πτώση στη συστολική αρτηριακή πίεση καθώς και στην υψηλή ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη(on behalf of the NN8022-1923 Investigators et al., 2013). H λιραγλουτίδη αποτελεί μέρος στη φαρμακευτική μας φαρέτρα στην Ελλάδα καθώς συνταγογραφείται και διατίθεται.
ΣΕΜΑΓΛΟΥΤΙΔΗ
Ένας άλλος GLP-1 αγωνιστής, η σεμαγλουτίδη, με εβδομαδιαία χορήγηση σε δοσολογία 2,4mg έχει λάβει ήδη έγκριση για χρήση τόσο από τον αμερικανικό οργανισμό τροφίμων και φαρμάκων (FDA) όσο και από τον ευρωπαϊκό οργανισμό φαρμάκου για τη καταπολέμηση της παχυσαρκίας. Στη μελέτη STEP 1 οι ασθενείς που έλαβαν σεμαγλουτίδη παρουσίασαν εντυπωσιακή μείωση του σωματικού βάρους κατά 14,9% σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το αποτέλεσμα αυτό εμφανίστηκε σε πάνω από το 50% των ασθενών που έλαβαν αυτόν τον αγωνιστή GLP-1(Wilding et al., 2021). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς που έλαβαν σεμαγλουτίδη, παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση της HBA1c, της περιμέτρου της μέσης, της συστολικής αρτηριακής πίεσης, της ολικής χοληστερόλης, της LDL-C καθώς και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης(Deng et al., 2022; Wilding et al., 2021).
ΤΙΡΖΕΠΑΤΙΔΗ
Η τιρζεπατίδη είναι ο πρώτος και μοναδικός έως τώρα, διπλός ινκρετινικός αγωνιστής τόσο του GLP-1 όσο και του GIP που βοηθάει στο γλυκαιμικό έλεγχο και στη μείωση του σωματικού βάρους. Στη μελέτη SURMOUNT-1, οι ασθενείς έλαβαν τιρζεπατίδη σε δόσεις 5mg,10mg και 15mg εβδομαδιαία ή εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα ήτανε εντυπωσιακά από τις μικρές δόσεις τιρζεπατίδης με τους ασθενείς που έλαβαν 5mg να παρουσιάζουν μείωση σωματικού βάρους κατά 15%. Οι ασθενείς που έλαβαν 10mg παρουσίασαν μείωση 19,5% και αυτοί που έλαβαν 20mg παρουσίασαν μείωση 20,9% και όλα αυτά σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και η μείωση ήτανε μόνο 3,1%. Βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους καρδιομεταβολικούς παράγοντες των ασθενών που έλαβαν τιρζεπατίδη με ποσοστά διακοπής του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κάτω από το 8% σε όλες τις δοσολογίες.(Jastreboff et al., 2022)
Η έξαρση της επιδημίας της παχυσαρκίας έχει ωθήσει στην διερεύνηση παραγόντων για την αντιμετώπιση αυτής. Βαδίζουμε σε εποχές όπου οι φαρμακευτικοί παράγοντες ανταγωνίζονται τα αποτελέσματα της βαριατρικής χειρουργικής, η οποία συνοδεύεται από κινδύνους. Φαρμακευτικοί παράγοντες που είναι ασφαλείς, καθώς έχουν μελετηθεί εκτενώς στο πεδίο του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες και μικρά ποσοστά διακοπής από τους ασθενείς. Η καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας θα οδηγήσει σε εξατομικευμένη, πολυεπίπεδη αντιμετώπιση που θα αποφέρει μείωση στις συννοσηρότητες της παχυσαρκίας όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και η καρδιαγγειακή νόσος.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΦΙΑ
Boutari, C., & Mantzoros, C. S. (2022). A 2022 update on the epidemiology of obesity and a call to action: As its twin COVID-19 pandemic appears to be receding, the obesity and dysmetabolism pandemic continues to rage on. Metabolism, 133, 155217. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155217
Deng, Y., Park, A., Zhu, L., Xie, W., & Pan, C. Q. (2022). Effect of semaglutide and liraglutide in individuals with obesity or overweight without diabetes: A systematic review. Therapeutic Advances in Chronic Disease, 13, 14.
Holst, J. J., Jepsen, S. L., & Modvig, I. (2022). GLP-1 – Incretin and pleiotropic hormone with pharmacotherapy potential. Increasing secretion of endogenous GLP-1 for diabetes and obesity therapy. Current Opinion in Pharmacology, 63, 102189. https://doi.org/10.1016/j.coph.2022.102189
Jastreboff, A. M., Aronne, L. J., Ahmad, N. N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., Kiyosue, A., Zhang, S., Liu, B., Bunck, M. C., & Stefanski, A. (2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine, 387(3), 205–216. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
Koliaki, C., Liatis, S., & Kokkinos, A. (2019). Obesity and cardiovascular disease: Revisiting an old relationship. Metabolism, 92, 98–107. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.10.011
Lavie, C. J., Milani, R. V., & Ventura, H. O. (2009). Obesity and Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology, 53(21), 1925–1932. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.12.068
Mandviwala, T., Khalid, U., & Deswal, A. (2016). Obesity and Cardiovascular Disease: A Risk Factor or a Risk Marker? Current Atherosclerosis Reports, 18(5), 21. https://doi.org/10.1007/s11883-016-0575-4
Nakamura, K., Fuster, J. J., & Walsh, K. (2014). Adipokines: A link between obesity and cardiovascular disease. Journal of Cardiology, 63(4), 250–259. https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2013.11.006
on behalf of the EMENO study group, Touloumi, G., Karakosta, A., Kalpourtzi, N., Gavana, M., Vantarakis, A., Kantzanou, M., Hajichristodoulou, C., Chlouverakis, G., Trypsianis, G., Voulgari, P. V., Alamanos, Y., Makrilakis, K., Liatis, S., Chatzipanagiotou, S., & Stergiou, G. (2020). High prevalence of cardiovascular risk factors in adults living in Greece: The EMENO National Health Examination Survey. BMC Public Health, 20(1), 1665. https://doi.org/10.1186/s12889-020-09757-4
on behalf of the NN8022-1923 Investigators, Wadden, T. A., Hollander, P., Klein, S., Niswender, K., Woo, V., Hale, P. M., & Aronne, L. (2013). Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: The SCALE Maintenance randomized study. International Journal of Obesity, 37(11), 1443–1451. https://doi.org/10.1038/ijo.2013.120
Rajeev, S. P., & Wilding, J. (2016). GLP-1 as a target for therapeutic intervention. Current Opinion in Pharmacology, 31, 44–49. https://doi.org/10.1016/j.coph.2016.08.005
Stival, C., Lugo, A., Odone, A., van den Brandt, P. A., Fernandez, E., Tigova, O., Soriano, J. B., López, M. J., Scaglioni, S., Gallus, S., & TackSHS Project Investigators. (2022). Prevalence and correlates of overweight and obesity in 12 European Countries in 2017-2018. Obesity Facts. https://doi.org/10.1159/000525792
Wadden, T. A., Tronieri, J. S., Sugimoto, D., Lund, M. T., Auerbach, P., Jensen, C., & Rubino, D. (2020). Liraglutide 3.0 mg and Intensive Behavioral Therapy (IBT) for Obesity in Primary Care: The SCALE IBT Randomized Controlled Trial. Obesity, 28(3), 529–536. https://doi.org/10.1002/oby.22726
Wilding, J. P. H., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., McGowan, B. M., Rosenstock, J., Tran, M. T. D., Wadden, T. A., Wharton, S., Yokote, K., Zeuthen, N., & Kushner, R. F. (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
